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单硝酸异山梨酯缓释片说明书

核准日期：2007年1月16日

修改日期：2014年8月29日 

【药品名称】

通用名称：单硝酸异山梨酯缓释片

商品名称：莫诺确特（MONOTRATE OD）

英文名称：Isosorbide Mononitrate Sustained-release Tablets

汉语拼音：Danxiaosuan Yishanlizhi Huanshipian

【成份】

本品主要成份为单硝酸异山梨酯，其化学名称为：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，

分子式为：C₆H₉NO₆

分子量为：191.14

【性状】

本品为粉色、圆形、双凸包衣片，每片含5-单硝酸异山梨酯50毫克，一面有分断线，另一面无任何标记。

【适应症】

冠心病的长期治疗；

心绞痛（包括心肌梗塞后）的长期治疗和预防；

与洋地黄及/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。

【规格】 50 mg

【用法用量】

口服，每日一次，每次一片（50 mg），用适量温水整片吞服（不可咀嚼）。

对循环不稳定的患者，首次服药可能引起血管性虚脱症状，也可能产生硝酸盐性头痛。可在开始治疗时服用非长效制剂早晚各半片以明显减少上述症状。

【不良反应】

使用本品最常见的不良反应为头痛（>10%患者），但随着时间的推移和持续应用会逐渐减退。

在首次用药或增加剂量时，常可见直立位低血压和/或轻度头痛。这些症状可能与头昏、嗜睡、反射性心动过速和乏力有关。

罕见（<1%患者）恶心、呕吐、潮红和皮肤过敏反应（如红斑），有时可能很严重。个别病例出现剥脱性皮炎。

有使用有机硝酸盐出现严重低血压的报道，包括恶心、呕吐、坐立不安、苍白、多汗。罕见虚脱现象（常伴有心动过缓和晕厥）。罕见严重低血压导致心绞痛症状加重现象。

有几例硝酸盐诱导的括约肌松弛引起的心口灼热的报道。

使用本品治疗期间因可使换气不良肺泡的血供增加（形成肺“旁路”）而导致一过性低氧血症。特别是在冠心病患者可导致心肌缺氧。

【禁忌】

对本品中任一成分过敏者；

急性循环衰竭（休克，血管性虚脱）；

心源性休克（除采用适当措施保证舒张末期压足够高外）；

严重低血压（收缩压低于90 mmHg）；

颅内压增高者；

严重贫血患者；

青光眼患者；

硝酸盐治疗期间，不能使用西地那非；

急性心肌梗塞伴低充盈压（除非在有持续血液动力学监护条件下的监护病室使用）。

【注意事项】

1. 下列患者的用药需医生特别监护：

肥厚性阻塞性心肌病；

缩窄性心包炎；

急性心包填塞；

低充盈压，如急性心肌梗塞，左室功能损伤（左室衰竭）；

主动脉和/或二尖瓣狭窄；

伴有颅内压升高的疾病；

体位性循环调节障碍。

2. 本品不适用于急性心绞痛发作。

3. 本品有耐药性，且与其他硝基化合物有交叉耐药现象。

4. 患有严重的大脑多发性硬化症者，使用本品应极度谨慎。

5. 持续使用本品的患者应被告知不能使用含西地那非的产品。使用本品进行治疗不应因使用含西地那非的产品而中断，因为那样容易增加心绞痛发作的危险。

6. 本品可在一定程度上影响人的反应速度，例如驾驶及操作机械的能力受到影响，若同时饮用酒精，这种情况会更显著。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠初3个月的妇女禁用，哺乳期妇女应慎用本品。

【儿童用药】

本品在儿童的安全性、有效性尚未确立。

【老年用药】

老年患者对本类药物的敏感性可能更高，更易发生头晕等反应。

【药物相互作用】

1. 同时服用具降血压作用的药物，如β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管扩张药和/或酒精、精神安定剂、三环类抗抑郁药可增强本品的降血压作用。

2. 和治疗勃起机能障碍的西地那非合用会增加本品的降压作用，可能引起致命的心血管并发症，因此使用本品时不能使用西地那非。

3. 有报道同时服用二氢麦角胺，本品可能会提高前者的血药浓度而增强其升压作用。

【药物过量】

药物过量可出现下列征兆：血压降低（≤90 mmHg）、苍白、出汗、脉搏微弱、心动过速、站立时头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、腹泻。

接受其他有机硝酸酯类治疗的患者有发生高铁血红蛋白血症的报道，单硝酸异山梨酯在体内转化并释放出亚硝酸根离子，将导致高铁血红蛋白血症和紫绀，并继发呼吸急促、焦虑、意识丧失和心脏停搏。不能排除过量服用单硝酸异山梨酯可导致此不良反应。

很高剂量时颅内压会增高，导致脑部症状。

治疗措施：

1. 停用药物。

2. 硝酸酯类所致低血压的处理措施：

- 病人平卧，降低头部，抬高腿部

- 供氧

- 增加血容量

- 针对休克的专门治疗（将病人收入监护病房）

3. 如果血压过低，应用拟交感神经类药物，如盐酸肾上腺素或盐酸去甲肾上腺素升高血压。

4. 高铁血红蛋白血症的治疗：

- 用维生素C、亚甲蓝、甲苯胺蓝治疗

- 吸氧（如有必要）

- 启动人工通气

- 血液透析（如有必要）

5. 复苏治疗：如有呼吸和循环停止的征兆，应立刻采取复苏治疗。

由于本品的缓释作用，病人应仔细观察1-2天以上，所有生命支持手段要比其他普通的亚硝酸盐制剂应用时间要长。

【药理毒理】

药理作用：

本品为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。像其他有机硝酸酯一样，单硝酸异山梨酯释放出一氧化氮，一氧化氮通过激活鸟苷酸环化酶，使cGMP增多，激活cGMP依赖性蛋白激酶，改变平滑肌细胞中各种蛋白的环磷化作用，从而松弛血管平滑肌。

单硝酸异山梨酯通过松弛血管平滑肌使血管扩张，可扩张外周动脉和静脉。通过扩张静脉使静脉容量增加，减少回心血量，从而降低心室舒张末压力和体积（前负荷）；通过扩张动脉和小动脉降低系统血管压力（后负荷），心肌作功减少；心脏前后负荷降低，从而减少心肌耗氧量。而且，当因动脉硬化部分阻塞冠状动脉时，单硝酸异山梨酯可选择性扩张大冠状动脉，能促进心肌血流的重新分布，使冠脉灌注量增加，硝酸酯类还能扩张冠脉狭窄部位，以及缓解冠脉痉挛。单硝酸异山梨酯通过上述作用抗心肌缺血作用。

毒理研究：

对大鼠和小鼠的急性毒性研究表明，口服LD₅₀约为2000-2500 mg/kg，对鼠和狗分别进行了78周和52周的长期毒性研究，首次毒性反应分别发生在剂量405 mg/kg和90 mg/kg。对两代小鼠进行了生殖力研究，对小鼠和兔进行了致畸性研究，在母体致毒剂量下，未发现单硝酸异山梨酯有致畸作用。对单硝酸异山梨酯的体外、体内诱变性研究表明，所有诱变性实验均为阴性。不管是小鼠和兔的长期毒性试验，还是对小鼠125周（雄性）和138周（雌性）的致癌性研究均未发现致癌作用，表明单硝酸异山梨酯对人类的致癌力很低。

【药代动力学】

单硝酸异山梨酯缓释片口服给药后吸收缓慢，约5小时左右血药浓度达到峰值，有效血药浓度可维持17小时左右。单硝酸异山梨酯吸收完全，生物利用度为90-100%。与食物同时服用，吸收未受明显影响。表观分布容积大约为50 L，消除半衰期为4-5小时。单硝酸异山梨酯广泛代谢为NO和山梨醇，前者为活性成分，后者为无活性成分。微量的单硝酸异山梨酯和山梨醇经肾排泄。健康志愿者和慢性稳定型心绞痛患者的药代特征相似。

【贮藏】 遮光，25℃以下密封保存

【包装】 铝塑包装，10片/板，1板/盒

【有效期】 48个月

【执行标准】 进口药品注册标准JX20130212

【进口药品注册证号】 H20130934

【生产企业】

印度太阳药业有限公司

Survey No. 214, Plot No.20, G. I.A., Phase II,Piparia,

Silvassa - 396230, U.T. of Dadra & Nagar Haveli, INDIA

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莫诺确特简介

药理毒理

   单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。可通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回流量，降低心脏前后负荷，而减少心肌耗氧量；同时还可通过促进心肌血流重新分布而改善缺血区血流供应，可能通过这两方面发挥抗心肌缺血作用。

药代动力学

单硝酸异山梨酯口服吸收迅速，无肝脏首过效应，有效血药浓度稳定，持续时间长，分布心脏、脑组织中含量较高，血浆蛋白结合率为13%，主要经尿中排泄(约为81%)，胆汁中也有部分排泄(约为18%)。在尿中排泄的主要形式为异山梨酯，为48%；其次为5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，占27%，以原形排泄仅占6%。胆汁排泄的主要形式也为单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，它们随胆汁进入肠腔后被水解，释放出的5-单硝酸异山梨酯，绝大部分又重新吸收至血液。本品为单硝酸异山梨酯缓释处方。有效成分释放与pH无关，释放时间长达 10小时。缓释处方中吸收期、作用期比普通片延长。食物对吸收无影响。

用法用量

   口服：每日清晨服1片，病情严重者，可在每日清晨服2片，若出现头疼，最初剂量可减至每日半片。整片或半片服用前应保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。

药物相互作用

1． 同时服用具有降血压作用的药物，如β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管扩张药和/或酒精、精神安定剂、三环类抗抑郁药可增强本品的降血压作用。

2． 和治疗勃起机能障碍的西地那非合用会增加本品的降压作用，可能引起致命的心血管并发症，因此使用本品时不能使用西地那非。

3． 有报道同时服用二氢麦角胺，本品可能会提高前者的血药浓度而增强其升压作用。

莫诺确特治疗冠心病心绞痛30例临床观察

（ 中国人民解放军第264医院(030001) 吉 进 王国芳 ）

山西医药杂志 1997年12月第26卷第6期

   由于心肌缺血所致的心绞痛病人均需接受长期甚至终生的抗心绞痛治疗。我院自1996年对30例冠心病心绞痛病人用莫诺确特治疗,现报告如下:

1 临床资料

   1.1一般情况:冠心病心绞痛诊断指标按照1990年全国内科学学术会议建议采用的缺血性心脏病的命名及诊断标准。本组男性18例,女性12例。年龄50岁~68岁,平均58.4岁。均经心电图或动态心电图证实有缺血性改变,心功能Ⅰ级5例,Ⅱ级25例。

   1.2 治疗方法:30例冠心病心绞痛患者用莫诺确特(5-硝酸异山梨酯,由印度太阳药业有限公司生产)50mg,每天一次口服,疗程均为两周。治疗前后观察症状,心电图、肝肾功能变化,并记录副作用。

   1.3 疗效判定:①显效:同等劳力程度不引起心绞痛发作或发作次数减少80%以上,静息心电图恢复正常。②有效:心绞痛发作次数减少不到50%,心电图虽未恢复正常,但ST段较原来改善0.05mv或主导联T波变浅大约50%以上,或由平坦变直立。③无效:心绞痛发作次数,心电图与治疗前基本相同。

   1.4 结果:①心绞痛改善:显效者20例,占总数的67%,有效者9例,占总数的30%,无效者1例,占总数的3%,总有效率97%。②心电图缺血改善:显效者16例,占总数的53%,有效者9例,占总数的30%,无效者5例,占总数的17%,总有效率83%。治疗前后肝肾功能无明显变化,个别患者服药后出现头痛,减量后头痛消失。

莫诺确特与同类产品的比较

（一）、与普通5－单硝酸异山梨酯相比较

1、耐药性

  5－单硝酸异山梨酯避免耐药性的条件之一是一天中必须要有6—8小时的无硝酸酯或低硝酸酯期间。

  普通5－单硝酸异山梨酯要避免耐药性就必须在第一次给药后6－8小时第二次服用药物，间隔时间过长患者得不到保护、过短会产生耐药性。

2、功效

  普通剂型一次给药不能满足患者一天的需要，需按时多次给药。

3、患者的依从性

  在一项病人参加的试验中有一大半的患者第二次服药的时间超过了或小于8小时，这样在超过的这段时间内患者有发病与产生耐药性的危险。

4、副作用

  普通剂型一天需给药2次，也就是说，患者内就有2个血药浓度高峰，患者发生头痛的几率和次数的机会就有可能增加。

（二）、与其它长效制剂相比较

1、起效时间

莫诺确特制剂由速释和缓释部分购成，患者醒后服药20分钟即可起效，而其他长效制剂无速释部分，要1小时才能起效。

2、患者保护

  冠心病患者心肌缺血的发作是有规律的，在人睡醒后，早上和白天活动的时候发生率大于晚上。

  好的抗心绞痛药物应该在高发生区保护心脏。其他长效制剂如果睡前服用，白天血药浓度低，如果1天给药2次，会出现耐药性的问题。